Человек, излечившийся от рака груди, может забыть про заболевание на долгие годы. Но, несмотря на это, он продолжает находиться в зоне риска. Даже после пяти лет возможен поздний рецидив заболевания. Особенно это относится к людям с положительным уровнем рецепторов эстрогена, у которых этот риск даже выше, чем в первые 5 лет ремиссии.

• 

По статистике, вероятность позднего рецидива у людей с положительным уровнем рецепторов гормона, в среднем составляет от 10 до 40 процентов. Обычно это происходит в период от 5, и до 20 лет, после диагностирования заболевания. Поэтому люди из этой группы, находятся под постоянной угрозой рецидива.

Очень важно своевременно предупреждать больного о возможности рецидива, который происходит даже на больших сроках ремиссии. Известие, что рак вернулся через 10 или 15 лет, может повергнуть в шок неподготовленного человека. Также, немаловажно рассказать о таких рисках и его родственникам, которые будут готовы к рецидиву, и поддержат в трудную минуту.

Общая статистика и особенности заболевания

Заболеваемость в группе пациентов, у которых присутствует опухоль с положительным уровнем рецепторов прогестерона или эстрогена, составляет около 70 процентов от общего числа заболевших. Именно в этом случае существует повышенная опасность возникновения позднего рецидива. Однако, даже при отсутствии у опухоли гормональных рецепторов, такой исход тоже вполне вероятен.

Раньше, о риске возникновения метастазов на поздних сроках, было не так много информации. Это объясняется тем, что за больными не велось такое длительное наблюдение. Обычно оно осуществлялось в течение 5 лет после постановки диагноза. Считалось, что вести дальнейшее наблюдение не имеет смысла. Чтобы понять, в течение какого времени может произойти рецидив, медицинский журнал новой Англии провёл специальное исследование, результаты которого были опубликованы в 2017 году. Главный упор был сделан на возможность рецидива при более поздних сроках заболевания. В частности речь шла о сроке от 5 до 20 лет. Участвовали в исследовании пациенты возрастом до 75 лет, у которых наблюдалась стойкая ремиссия в первые 5 лет после применения гормональной терапии. В неё включалось лечение Тамоксифеном и Ингибитором Аромотазы.

У пациентов, опухоль которых имеет положительный уровень гормональных рецепторов, зафиксированы частые рецидивы, со средней периодичностью  раз в год. Это происходит на сроке от 5 до 20 лет. У людей с тройным негативным раком на этих сроках также возможны поздние рецидивы, но это происходит с меньшей периодичностью.

Риск позднего рецидива часто не воспринимается пациентами всерьёз. Это доказывает и специальный опрос, который провела Канадская сеть рака груди. В ходе опроса выяснилось, что женщины часто недооценивают такую опасность, а 40 процентов и вовсе не знают о возможном рецидиве. Они уверены, что после полученной гормональной терапии им удалось полностью излечиться, и что по истечении 5 лет рецидив невозможен. И только 10 процентов опрошенных женщин были подготовлены к такому риску.

Ранние и поздние рецидивы заболевания

Разрушительное воздействие рака, вновь перешедшего в активную стадию, может настигнуть женщину в любой момент. По статистике, в 10 процентах случаев опухоль диагностируется в тот момент, когда рак уже перешёл в 4 стадию, с возникновением метастазов.

Но гораздо чаще, в 90 процентов случаев, 4 стадия заболевания диагностируется после позднего рецидива. Это происходит, несмотря на то, что до возобновления болезни у женщины был рак 1, 2, или 3 стадии.

Поиск способа по снижению риска возникновения рецидива, имеет решающее значение. Это важный вопрос выживаемости, ведь около 90 процентов женщин погибает именно от этого заболевания. По оценкам специалистов, в 30 процентах случаев опухоль может перейти и на другие органы.

При раке молочной железы случаются разные виды рецидива:

• Локальный – локализуется непосредственно в груди у пациента.
• Региональный – проходит с вовлечением лимфатических узлов.
• Отдалённый – распространяется на мозг, печень, кости или лёгкие.

Основные факторы, влияющие на рецидивы

Существуют общие факторы, при которых повышается риск возобновления болезни. Они одинаково влияют как на ранние, так и на поздние рецидивы.

 К ним относятся:

1. Размер – рецидив при большом размере опухоли происходят гораздо чаще, чем при маленьком. Это одинаково относится как к поздним, так и к ранним рецидивам.
2. Поражение лимфатических узлов – опухоли, которые распространились на лимфатические узлы, представляют особенный риск. При таком поражении рецидив случается чаще, чем при локальном.
3. Возраст пациента – по статистике, рецидив чаще случается у молодых людей.
4. Варианты лечения – при своевременном применении химической, или гормональной терапии значительно снижается риск рецидива в первые 5 лет ремиссии.
5. Тип опухоли – в первые пять лет ремиссии, более агрессивные опухоли гораздо чаще переходят в активную стадию, чем обладающие меньшей степенью агрессии.

 Также существуют Факторы, которые не влияют на возможность возникновения рецидива. Рискостаётся неизменным для женщин, которыеперенесли лампэктомию с лучевой терапией, или мастэктомию, как однократную, так и двукратную.

Где определяется Рецедив

Маммография, Узи

Влияние рецепторного статуса на ранние и поздние рецидивы

Опухоли отличаются друг от друга по своему типу, и на это не зависит от рецепторного статуса. Поэтому, даже у пациентов с одинаковым статусом, опухоли могут быть совершенно разные. Но, несмотря на это, рецепторный статус имеет огромное влияние на возникновение рецидива.

• В рецептор-отрицательных по эстрогену опухолях, возникновение рецидива наиболее опасно в первые 2 года после лечения. После 5 лет, этот риск значительно снижается.
• В рецептор-положительные по эстрогену опухолях наоборот, возможность рецидива после 5 лет значительно выше, чем в первые годы после лечения. При таком рецепторном статусе общая опасность возобновления заболевания является наиболее высокой. На него приходится больше половины всех рецидивов.

Лечение всех видов рецидивов

Правильное лечение имеет большую важность, вне зависимости от вида рецидива. Химиотерапия является достаточно эффективным лечением. Она значительно снижает риск рецидива в первые 5 лет после лечения, но практически не влияет на возобновление болезни на поздних сроках.

Гормональная терапия также значительно снижает риск рецидива в первые 5 лет ремиссии. В случае применения Тамоксифена, а также более эффективного Ингибитора Аромотазы, риск возобновления заболевания уменьшается больше чем на треть. Терапия значительно снижает и риск позднего возникновения рецидива. Именно поэтому врачи настаивают на продлении терапии у тех пациентов, для которых риск позднего возобновления болезни достаточно высок. Однако, несмотря на значительное снижение поздних рецидивов, у длительной гормонотерапии  есть существенные недостатки. Они заключаются в большом количестве побочных эффектов.

В ходе исследования, проведённого в 2019 году, было установлено, что Тамоксифен хорошо подходит для длительного лечения. Такая терапия может длиться до 15 лет после начала заболевания.

Для женщин, которые находятся в периоде постменопаузы, к Ингибитору Ароматазы добавляют бисфосфонаты, такие как «BONEFOS» или «ZOMETA». Такой подход значительно улучшает выживаемость при ранних стадиях рака, но его влияние на возникновение  поздних рецидивов до сих пор остаётся под вопросом. Бисфосфонаты хорошо снижают риск возникновения метастазов в кости, однако при поздних рецидивах метастазы чаще возникают в легких, печени и мозге.

Факторы, оказывающие влияние на поздние рецидивы

Как уже было замечено ранее, на возникновение поздних и ранних рецидивов могут влиять разные факторы.

Риск возникновения рецидива связан не только с размером опухоли, но и с количеством у пациента лимфатических узлов с положительным статусом. Хотя до сих пор не ясно, каким образом эти факторы влияют на возобновление заболевания. В ходе вышеупомянутого  исследования 2017 года, выяснилось, что при большом размере опухоли, и поражении 4 и более лимфатических узлов, риск рецидива значительно выше. При меньших размерах опухоли, и незадействованных лимфатических узлах, риски снижаются. Но, несмотря на это, они всё же представляют опасность.  Примерно в  1 проценте таких случаев, рецидив  может произойти даже через 20 лет после начала заболевания. Это исследование проводилось на женщинах, которые получали длительную гормональную терапию.

При возникновении рака с распространением метастазов, средняя продолжительность жизни пациента составляет в среднем до 3 лет. Поэтому риск возникновения рецидива уже не имеет особого значения.

Влияние статуса лимфатических узлов на поздние рецидивы

Итак, по результатам исследований было установлено, что среди пациентов с положительным и отрицательным статусом лимфатических узлов, при положительном статусе рецидивы случаются намного чаще. Тоже касается и размеров опухоли – при большом размере риск значительно повышается. Степень злокачественности опухоли не имела особого значения для исследования. Статус рецепторов прогестерона и вовсе не принимался в расчёт.

Примечательный факт, что у женщин с положительным статусом лимфатических узлов, риск раннего рецидива в 2 раза ниже, чем его возникновение на более поздних сроках. У женщин без поражения лимфатических узлов, вероятность раннего рецидива ниже уже в 4 раза.

Для пациентов с положительными рецепторами по эстрогену, риск возобновления заболевания одинаково велик как на маленьких, так и на больших сроках после начала болезни. Это видно по большому количеству рецидивов среди обеих групп пациентов.

Опухоли с положительными рецепторами по эстрогену, но с отрицательными по прогестерону, имеют повышенный риск возобновления болезни. Особенно это касается опухолей с высокой пролиферацией. Влияние прогестерона на возникновение рецидива в настоящее время точно не установлено. Об этом говорят весьма противоречивые результаты разных исследований. В исследовании, которое публиковалось в «Онкологии», особенное внимание уделялось рецидивам, которые случаются через 10 лет после начала заболевания. В исследовании приняли участие 4774 пациента. По его результатам выходило, что средняя выживаемость без возобновления заболевания в первые 10 лет, составляет 79,5 процентов. Частота рецидивов на более поздних сроках составила 5,8 процентов. Было также доказано, что опухоли с положительными рецепторами по прогестерону, а также с положительным статусом лимфатических узлов, имеют большое влияние на возникновение позднего рецидива.

Что касается опухоли с положительными рецепторами по эстрогену, то они бывают разной степени чувствительности к этому гормону. В исследовании, которое проводилось в 2016 году, у пациентов с опухолью высокой чувствительности, возникновение поздних рецидивов было зафиксировано в 50 и более процентов случаев. Опухоли с более низкой чувствительностью также в большинстве случаев вызывали позднее возобновление болезни.

Трудно переоценить опасность возникновение позднего рецидива. Если опухоль осложняется распространением метастазов, то такое течение болезни уже не поддаётся лечению. Хотя в истории медицины зафиксировано несколько эпизодов излечения пациентов с 4 стадией, в большинстве случаев продолжительность их жизни не превышает 3 лет.

Своевременный прогноз позднего рецидива

В связи с особой важностью своевременного прогноза позднего рецидива заболевания, исследователи приняли ряд необходимых мер.

Был разработан специальный калькулятор, который получил название CTS-5 GALCULATOR. Это устройство способно при наличии таких данных, как возраст и степень опухоли, количество лимфатических узлов, а также размер опухоли, рассчитать опасность возникновения позднего рецидива. Результаты таких расчетов подразделяются на три типа:

• Низкий риск (менее 5 процентов).
• Средний риск (от 5 до 10 процентов).
• Высокий риск (более10 процентов).

Существует множество способов по диагностированию рака молочной железы. Среди них патологические, клинические, а также иммуногистохимические исследования. Всё это позволяет оценить тяжесть самого заболевания, но практически не даёт прогнозов по возникновению позднего рецидива. Основными же факторами, которые позволяют сделать более подробные прогнозы, считаются биологические (молекулярные подтипы). Именно ими пользуются исследователи, чтобы максимально снизить риск возобновления заболевания.

Молекулярные подтипы подразделяются на несколько видов:

• Внутренние подтипы – основаны на экспрессии генов РАМ 50
• Интерактивные подтипы – основаны на экспрессии генов INT CLUST, а также количестве копий.

Были оценены различные способы прогнозирования, с целью выявления самого эффективного. На данный момент геномные тесты признаны наиболее перспективными.

По исследованиям 2018 года, становится видно, что пациенты, которые не получали длительную гормональную терапию при ER+/HER2 –негативном раке, имели высокий риск позднего возобновления болезни. Это исследование было проведено на женщинах с высокой экспрессией генов, чувствительных к эстрогену.

Мультигенный анализ значительно упрощает прогнозирование позднего рецидива. Однако с его помощью тяжело определить необходимость продления гормональной терапии. Для этого могут понадобиться дополнительные исследования. По оценке 10 летней сигнатуры 18 гена, становится понятно, что по эффективности этот анализ аналогичен другим тестам, и даёт примерно одинаковые прогнозы. Это сравнение проводилось с тестами, которые дают такие показатели, как ONCOTYPE DX, PROSIGNA PAM 5, а также индекс рака IHC4.

Недавно была разработана специальная модель, которая позволяет выявлять 11 интегративных подтипов опухоли, при которых существует риск рецидива на разных сроках ремиссии. Это стало известно благодаря результатам исследования 2019 года. Их опубликовал в интернете журнал «NATURE».

На данный момент известны 4 интегративных подтипа, которые связанны с наиболее высоким риском позднего возобновления заболевания. При их наличии риск рецидива возрастает, и составляет от 47 до 62 процентов. У пациентов с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена и отрицательными по HER2, были зафиксированы случаи возобновления заболевания в 26 процентах случаев.

Эти подтипы включали в себя опухоли, у которых присутствует большое количество изменений копий генов. Считается, что они вызывают мутации.

К ним относятся:

• FGFR 1
• FGF 3
• PAK 1
• RPS6KB1
• ZNF703
• RSF 1
• CCND 1
• EMSY
• МОЙ C

Некоторые из них являются целевыми. Это обозначает, что в наше время существуют целевые методы прогнозирования позднего рецидива, которые применяются при мутации генов.

Также была обнаружена подгруппа тройно-отрицательных опухолей, при которых практически отсутствует возможность раннего рецидива. Но существуют и такие подгруппы, которые не исключают возможность позднего возобновления заболевания. Был разработан специальный калькулятор, который способен рассчитать возможность рецидива, учитывая при этом интегративные подтипы. К сожалению, на сегодняшний день он доступен только для исследовательских целей.

Образец жидкой биопсии, который проводится для выявления циркулирующих опухолевых клеток, также помогает для прогнозирования рецидива рака груди. Он проводится через 5 лет после начала заболевания. Журнал Американской медицинской ассоциации провёл специальное исследование, которое было опубликовано в 2018 году. По его результатам смогли определить, что у женщин, в крови которых были обнаружены циркулирующие опухолевые клетки, рецидив случался в 13 раз чаще, чем при их отсутствии. Это касается только той категории пациентов, которые имеют опухоль, положительную по рецепторам эстрогена. У женщин с опухолями, отрицательными по рецепторам, не было зафиксировано ни одного возобновления болезни.

К сожалению, метод с использованием жидкой биопсии всё ещё проходит исследования. Поэтому на его результаты не ориентируются в случае, когда стоит вопрос о продолжении гормональной терапии. Но есть надежда, что в будущем эти анализы позволят делать более точные прогнозы. Это даст возможность назначать более эффективное гормональное лечение.

Основные причины возникновения рецидива

Учёные до сих пор не смогли ответить на вопрос, почему раковые клетки могут находиться в стадии сна в течение такого длительного времени. Такое исследование невозможно провести на животных, а обнаружить эти клетки у человека практически невозможно. На эту тему было выдвинуто несколько гипотез, которые объясняли, почему одни клетки вдруг активируются, а другие так и остаются в спящем состоянии. Даже находясь в спящем состоянии, эти клетки опасны для людей, которые находятся на ранней стадии заболевания.

В большинстве случаев, образование небольшого количества метастазов происходит до диагностирования заболевания. У 30 процентов людей на ранней стадии заболевания, обнаруживаются метастазы в костном мозге. Химиотерапия не эффективна против таких клеток. Она направлена на прекращение деления, а эти клетки не делятся.

Также немаловажную роль играет микроокружение опухоли. Раковые клетки, находясь в активной стадии, способны задействовать здоровые, которые находятся поблизости. Это ускоряет их рост. Также это взаимодействие оказывает влияние на иммунитет, рост кровеносных сосудов, которые помогают опухоли прогрессировать, и на многое другое.

В ходе исследований, которые были проведены в 2017 году, учёные обнаружили набор генов, который позволяет удерживать клетки в спящем состоянии. Это даёт надежду на то, что вскоре удастся эффективно влиять на этот процесс.

Учитывая важность выявления спящих клеток, Великобритания поставила перед учёными определённую задачу. Они должны с особым усилием вести исследования в этом направлении. Если удастся разработать методы, которые позволят удерживать клетки в спящем состоянии, то это значительно увеличит выживаемость среди пациентов.

Основные меры для снижения риска рецидива

Для женщин, у которых имеется опухоль, положительная по рецепторам эстрогена, а также тройным отрицательным исходом, очень важно снизить риск по возникновению позднего рецидива. Это значительно снизит смертность от этого заболевания.

Лечение

Химиотерапия эффективна для снижения вероятности раннего рецидива, тогда как гормональная терапия снижает риск позднего возобновления заболевания. Однако препараты, которые применяются при гормональном лечении, имеют множество побочных эффектов. Они способны сильно ухудшить качество жизни пациента. Поэтому, прежде чем назначать длительную гормональную терапию, нужно тщательно оценить все возможные риски. В целом, длительная гормональная терапия снижает риск позднего рецидива заболевания на 2-5 процента.

По результатам некоторых исследований выдвигалось предположение, что аспирин также имеет эффективность для снижения риска позднего рецидива. Однако этот препарат также обладает большим количеством побочных эффектов. В настоящие время ведутся более углублённые исследования, направленные на положительное влияние аспирина. О преимуществах и рисках применения аспирина пациенту лучше говорить со своим онкологом.

Что может предпринять сам пациент.

Есть несколько мер, которые может предпринять пациент, чтобы снизить риск возобновления болезни.

• Регулярная гимнастика, в течение 30 минут в день, способна снизить не только возможность рецидива, но и в целом укрепить весь организм.
• Обязательно сдать анализы на содержание в организме витамина группы D. Роль этого витамина до сих пор до конца не изучена, но его дефицит приводит к потере костной массы. Это сильно беспокоит пациентов, которые перенесли рак.
• При наличии избыточного веса очень важно снизить массу тела.

Перспективы лечения в будущем.

Постоянно ведутся исследования, которые направлены не только на то, чтобы понять причины позднего рецидива, но и значительно снизить риск его возникновения. Продолжаются исследования по влиянию омега-3 жирных кислот, аспирина и адъювантной терапии, а также других препаратов и методов по профилактике заболевания.

Также рассматривается применение таких методов, как использование ингибиторов CDK4/6, к которым относятся Ибранс или Кискали, при профилактике повторного возникновения заболевания.  Однако эффективность этих методов до сих пор не доказана.

Несмотря на важность таких исследований, в данный момент они не сильно продвинулись вперед. Даже при существовании тестов, которые позволяют делать прогнозы возникновения рецидива, количество смертей от повторного возникновения болезни не стало меньше.

Как бороться со страхом.

Справиться со страхом возникновения рецидива непросто.  Особенно это касается женщин, у которых была опухоль, положительная по уровню эстрогена. Раньше люди считали, что если рак не вернулся в первые 5 лет заболевания, то им больше не угрожает опасность. Но последние исследования разрушили эти надежды.

Иногда страх даже полезен. Он подталкивает людей вести более здоровый образ жизни и чаще обращаться к врачам. Но порой страх начинает сильно давить на психику пациента. В этом случае следует обратиться к психологу.

Часто люди от страха начинают поднимать панику даже в том случае, если просто заболела голова. Это может очень сильно раздражать родственников человека, которые не разделяют такого пессимистического настроя. Поэтому очень важно рассказать родным о возможных рисках возникновения рецидива, чтобы чувствовать понимание с их стороны.

Что происходит с опухолью при позднем рецидиве.

Когда происходит рецидив заболевания на поздних сроках, опухоль может изменить свои характеристики. Опухоли, которые были положительными по рецепторам эстрогена, могут перейти в отрицательные, и наоборот. Статус HER2 тоже может измениться. В связи с такими возможными изменениями, необходимо пройти биопсию, а также генетическое тестирование. Это позволит подобрать эффективное лечение при позднем возникновении рецидива.

По исследованиям, проведённым в 2018 году, становится ясно, что люди с поздним рецидивом живут дольше, чем люди с ранним возобновлением заболевания.